照《圣经》的说法，基督徒并没有奴役他人的权利，因此一位和哥伦布同时代的西班牙神父，还用严厉的语句批判了哥伦布对印第安人的奴役：
“这里请注意，印第安人这种天真淳朴和友好的高贵风度和他们的谦虚作风以及他们缺乏武器、缺乏自卫力量的情况，使得西班牙人对他们傲慢无礼、目空一切，并且把自己找得到的最严苛、最艰苦的工作强迫他们去做，使他们饱受压迫和面临灭亡之灾。
哥伦布用语言过分夸大自己，他在这里所设想的和他嘴里讲出来的，就是他后来使印第安人蒙受暴虐待遇的开端。”
但是大多数西班牙人为了掠取利益，都将《圣经》和神父的劝告抛之脑后，以哥伦布为首的西班牙人开始用武力大规模残害印第安人，并抓捕印第安人为奴。哪怕伊莎贝拉女王多次下令，要求西班牙殖民者善待印第安人都没有丝毫作用。哥伦布“发现”的美洲日子就这样成了印第安人苦难的开始。
公元1494年，为了镇压印第安人的反抗和掠夺财富，哥伦布带领军队在伊斯帕尼奥拉岛(海地岛)上进行仔细搜索，攻击任何胆敢反抗西班牙殖民政府统治的印第安人村庄，肆意劫掠印第安人的财产，还将大约1500个印第安人抓回殖民地作为奴隶。
而为了获得发展殖民地的资金和证明殖民地的前途，哥伦布还特意挑选了500名“最好的男人和最好的女人”运往西班牙的奴隶市场进行贩卖，开启了臭名昭著的美洲奴隶贸易。
除此之外，哥伦布还将剩下的一千多个印第安人奴隶拉到广场上，让所有西班牙人随意挑选，想要多少就给多少，以促进殖民地的发展和贿赂那些西班牙殖民者。
但因为当时的西班牙殖民者还不多，并且许多人此前已经奴役了一些印第安人，所以最后还剩下大约400个印第安人老弱没人挑选。这时西班牙人才饶过他们，让剩余的印第安人全部滚开，结束了这桩惨剧。
当时的殖民地官员记载，一些印第安人妇女为了能尽快逃离西班牙殖民者的魔爪，甚至连孩子都不要了：
“她们(印第安人女性)害怕再被抓住，为了更好地逃离我们，就把婴儿随便丢在地上，开始像绝望的人那样拼命逃走。有些人翻山越岭、过河涉水逃得这样远，逃到离伊莎贝拉殖民地七八天路程的地方。”
西班牙殖民者获得印第安人奴隶后，会让其代为耕种土地、服侍自己或是进行各种各样繁重劳苦的工作，比如淘金、挖矿等。
在此过程中，大量印第安人痛苦地死去，而为了弥补殖民地的劳动力短缺，西班牙殖民者不断地抓捕或强制印第安人为奴，以作为补充或贩卖，因此许多印第安人村庄被夷为平地，大量印第安人